Όσο για τους θηρευτές, οι ενήλικες ιπποπόταμοι έχουν γενικά πολύ λίγους φυσικούς θηρευτές λόγω του τεράστιου μεγέθους και της επιθετικής συμπεριφοράς τους. Ωστόσο, οι νέοι ιπποπόταμοι μπορούν να θρυμματίζονται από λιοντάρια, κροκόδειλους και ύαινες. Τα λιοντάρια και οι ύαινες μπορούν να στοχεύσουν τους νεαρούς ιπποπόταμους που έχουν απομακρυνθεί από την προστασία της ομάδας τους ή είναι ευάλωτοι σε ορισμένες χρονικές στιγμές, όπως η διέλευση ποταμών ή η βόσκηση στην άκρη του νερού. Οι κροκόδειλοι μπορούν να αποτελούν απειλή για τους νέους ιπποπόταμους σε υδάτινα σώματα όπου συνυπάρχουν και τα δύο είδη.