Κυνήγι: Το κουνέλι Lower Keys κάποτε κυνηγήθηκε για τροφή και γούνα, και παρόλο που τώρα προστατεύεται επίσημα, εξακολουθεί να συμβαίνει κάποιο παράνομο κυνήγι.
Ασθένεια: Το κουνέλι Lower Keys είναι ευαίσθητο σε διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της τουλαραιμίας, η οποία είναι μια βακτηριακή ασθένεια που μπορεί να είναι θανατηφόρα για τα κουνέλια. Η τουλαραιμία μεταδίδεται από τα τσιμπούρια και ο βιότοπος του κουνελιού Lower Keys φιλοξενεί πολλά τσιμπούρια.
Θηρασία: Το κουνέλι Lower Keys λεηλατεί από μια ποικιλία ζώων, όπως φίδια, κουκουβάγιες και γεράκια. Η εισαγωγή μη ιθαγενών αρπακτικών, όπως οι γάτες, συνέβαλε επίσης στην παρακμή του κουνελιού Lower Keys.
Κλιματική αλλαγή: Η κλιματική αλλαγή είναι επίσης μια σημαντική απειλή για το κουνέλι Lower Keys. Η άνοδος της στάθμης της θάλασσας κατακλύζει τον βιότοπο του κουνελιού και πιο ακραία καιρικά φαινόμενα, όπως οι τυφώνες, καταστρέφουν την τροφή και το καταφύγιό του.